Una de las primeras referencias a lo que pudo haberse tratado de hemofilia la encontramos en una ley que instauró el patriarca judío Rabbi Judah en el siglo II antesde Cristo. En esta ley se eximía al tercer hijo de ser circuncidado si   dos de sus  hermanos mayores  habían muerto o sufrido grandes hemorragias después   de su circuncisión.  Más   tarde el rabino Simón ben Gamaliel eximió de esta práctica a un niño después de que sus primos maternos hubieran muerto desangrados.

Aunque no se hablaba todavía de una enfermedad en concreto ni mucho menos de hemofilia estos síntomas parecen coincidir con mucha  probabilidad con los de individuos que padecían esta enfermedad.

Tenemos que esperar hasta el siglo XVIII para encontrar descripciones algo más científicas de lo que probablemente eran casos de hemofilia. Son de esta época algunos escritos en los que se describe como en algunas familias los hijos varones sufrían a menudo hemorragias muy prolongadas y en concreto se conoce de una familia en la cual seis hermanos murieron desangrados mientras que sus hermanos de madre distinta no tuvieron ningún problema similar. Por este y otros casos similares se empezó a pensar que, a pesar de que fueran los varones los que padecían los síntomas de la enfermedad, ésta era transmitida por mujeres, aparentemente sanas a su descendencia masculina.

A medida que se iba acumulando información escrita sobre este tema, en el siglo XIX se empezó a definir un síndrome clínico al que se le dieron diversos nombres tales como Hemorrea, Hematofilia, Hemorafilia hasta que en 1828 Hopff fue el primero en hablar de Hemofilia cuyo significado es "Amor a la sangre" en un famoso tratado.

A partir de entonces se empezaron a diseñar una serie de tratamientos sin mucho fundamento científico que no obtuvieron demasiados resultados hasta que en 1832 Scholein sugiere las transfusiones de sangre como un tratamiento efectivo contra la hemofilia.